Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – основные регуляторы углеводного обмена

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – основные регуляторы углеводного обмена

Протеины – сигнальные структуры, которые являются частью полноценной белковой молекулы. Часть этих веществ производит наш организм, а часть поступает вместе с продуктами питания.

Иначе протеины часто называют биорегуляторными молекулами. Они являются наиболее древними структурами, регулирующими гомеостаз организма. Пептиды можно сравнить с «дирижерами», которые управляют сложным и непрерывным биохимическим клеточным «оркестром». Попадая в самые глубокие участки наших клеток и тканей, они буквально исправляют всевозможные «поломки», которые не позволяют клеткам работать на полную мощь. Пептиды являются для клетки неким источником сил, открывают в ней «второе дыхание». Это позволяет увеличивать количество фаз деления структурной единицы и удлинять ее продолжительность жизни. Со временем клетка синтезирует большое количество собственных копий, которые отличаются правильным течением всех биохимических внутриклеточных реакций. В результате происходит постепенная регенерация тканей, позволяющая полностью избавиться от болезни.

Функции протеинов различны: некоторые из них участвуют в иммунном ответе, некоторые поддерживают нормальный гормональный фон, а также существуют молекулы, основной задачей которых является регуляция углеводного обмена. О них мы и поговорим в этой статье.

В нашем организме существует особое вещество – глюкагоноподобный пептид-1. Он синтезируется в тонком кишечнике и выделяется в ответ на поступление пищи.

Иногда можно встретить другие названия пептида:

• GLP-1;
• глюкагоноподобный пептид;
• инкретин.

Что такое GLP-1?

По сути, это гормон, который принадлежит к группе инкретинов – веществ, которые усиливают синтез инсулина. При повышении его уровня в ЖКТ, происходит снижение аппетита.

GLP-1 образуется из молекулы препроглюкагона. Это полипептид, который распадается на несколько биологически активных веществ, в том числе и сам глюкагон. Синтез из одного источника, а также схожие биологические эффекты позволили объединить эти вещества в единую группу и назвать их «глюкогоноподобными».

Синтез пептида происходит преимущественно L-клетками, находящимися на слизистой оболочке кишечника. Часть гормона также синтезируется поджелудочной железой и нервными клетками ЦНС.

ГПП-1 стимулирует выработку инсулина бета-клетками островков Лангерганса, увеличивает объем клеточных структур поджелудочной железы, а также тормозит образование глюкагона.

Также GLP-1 способствует поддержанию сытости в промежутках между приемами пищи, замедляя перистальтику пищеварительного тракта и влияя на центр голода в головном мозге.

История открытия пептидных биорегуляторов

Впервые об инкретинах человечество узнало около 100 лет назад. В начале 20 века ученые Bayliss и Starling заметили, что в слизистой оболочке 12-типерстной кишки содержится особое вещество, которое стимулирует активную работу экзокринной части pancreasa. Вещество назвали «секретин». А спустя 4 года Moore написал работу, в которой поделился опытом лечения СД с помощью экстракта слизи из тонкого кишечника.

В своей статье исследователь предположил, что секретин способен влиять не только на экзокринную часть pancreasa, но и на всю ее работу, включая выработку инсулина. Чуть позже доктор начал постепенно вводить экстракт тонкого кишечника в схемы лечения тяжелых случаев СД, что дало положительный результат.

Первый ГПП-1 был получен из тканей свиньи. За счет своей способности препятствовать синтезу соляной кислоты желудка, протеин получил название ЖИП (желудочный ингибиторный полипептид). Впоследствии обнаружилось, что гормон не столько влияет на уровень соляной кислоты, сколько стимулирует секрецию инсулина. Поэтому предложено было переименовать вещество в глюкагоноподобный пептид.

Как контролируется синтез ГПП-1?

Пища – основной и единственный стимул для выделения инкретина. Синтез пептида начинается уже через 10 минут после потребления пищи и остается на высоких значениях в течение пары часов после нее. Антагонистом GLP-1 является соматотропный гормон – он препятствует избыточной выработке инкретина.

Что происходит в организме, если синтезируется слишком много глюкагоноподобного пептида 1?

Не было зарегистрировано ни одного случая чрезмерного синтеза GLP-1. Не так давно были созданы лекарственные препараты, которые успешно имитируют работу ГПП-1. В основном они применяются у людей, страдающих сахарным диабетом.

Количество пептида также заметно увеличивается после оперативных вмешательств, особенно связанных с лечением ожирения. Именно это считается основной причиной резкого снижения веса и улучшения течения диабета у пациентов.

Что произойдет при дефиците глюкагоноподобного пептида 1?

Недостаток глюкагоноподобного пептида может привести к усилению аппетита и возникновению ожирения.

Люди с дефицитом этого гормона съедают большие порции еды, а также имеют привычку часто перекусывать в промежутках между основными приемами пищи.

Соблюдение диеты и снижение веса являются для организма стимулом к падению ГПП-1.

Биологическое значение GLP-1

Влияние на выработку глюкагона

Глюкагоноподобный протеин замедляет выделение глюкагона. У пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа, наблюдается повышение уровня глюкозы натощак, а также выраженная гиперглюкагонемия после еды. Одно при этом взаимно усиливает другое. У лиц, страдающих диабетом l типа, гормон также снижает уровень сахара в крови. Кроме того, GLP-1 активирует синтез соматостатина панреатической природы, что дополнительно влияет на секрецию глюкагона. В ходе многочисленных экспериментов было доказано, что около 20% альфа-клеток поджелудочной железы имеют на поверхности рецепторы к ГПП-1.

Влияние на органы пищеварительного тракта

Одним из основных эффектов пептидного гормона является замедление перистальтики всего ЖКТ. Поначалу утверждалось, что протеин тормозит лишь выработку соляной кислоты в желудке, а также снижает количество ферментов pancreasa. Проведенные исследования показали, что действие ГПП на ЖКТ происходит в основном через влияние блуждающего нерва. Таким образом, гормон и PYY, образуемые L-клетками тонкой кишки, приводят к так называемому «эффекту подвздошного торможения» — гормональному снижению функций ЖКТ, возникающих при наличии остатков еды в подвздошной кишке.

Воздействие GLP-1 на клетки ЦНС

Низкое значение глюкагоноподобного пептида в крови позволило предположить, что гормон влияет исключительно на желудочно-кишечный тракт, только в своей собственной пластинке. Однако это не так. После выхода из L-клеток, пептид попадает в собственную пластинку и проникает в капилляры. Эндотелиальная выстилка сосудов разрушает часть пептида, а оставшиеся белки взаимодействуют с нервными окончаниями узловых ганглиев, сигналы от которых поступают к клеткам солитарного тракта, а оттуда прямиком в гипоталамус. Также было доказано, что введение ГПП-1 непосредственно в портальную систему стимулирует активность блуждающего нерва. От него импульсы поступают к поджелудочной железе и запускают синтез инсулина. Таким образом, ученые сделали вывод, что нейрональный путь стимуляции инсулиновой секреции может быть не менее важным, чем классический эндокринный, и не последнюю роль в этом играет глюкагоноподобный пептид.

Воздействие на аппетит и прием пищи

Теории о наличии глюкагона в ЦНС и его влиянии на аппетит уже давно будоражат умы ученых. После обнаружения GLP-1 в веществе головного мозга, было проведено множество исследований его воздействия на аппетит и прием пищи. Считается, что рецепторы к глюкагоноподобному пептиду синтезируются в нескольких участках головного мозга, в точности в дугообразном ядре и в некоторых структурах гипоталамуса. Все эти участки отвечают за аппетит и прием пищи.

Было научно доказано, что парентеральное введение ГПП-1 приводит к дозозависимому снижению аппетита и уменьшению пищевых порций. Такой эффект наблюдается у лиц с ожирением, а также у лиц, страдающих сахарным диабетом II типа. Суть ингибирующего действия GLP-1 до сих пор не ясна. Одним из предположений является воздействие пептида на ЦНС благодаря его прохождению через ГЭБ в области субфорникальной структуры.

Дополнительное введение пептидного гормона также воздействует на жажду. В экспериментах на крысах, прием ГПП ингибировал ангиотензин-индуцированнную жажду, а также заметно ограничивал их питьевое поведение. Подобный эффект наблюдался и при введении вещества внутрь брюшной полости. Введение же ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга, запускал процесс почечной экскреции Н2О и ионов натрия.

Интересный момент: подобное действие пептида наблюдалось лишь при его краткосрочном применении, и полностью прекращалось при длительном парентеральном введении белка.

Воздействие на сердце и сосуды

Оказывается, рецепторы к GLP-1 присутствуют также в сердечной мышце. Пептид, взаимодействуя с кардиомиоцитами, приводит к увеличению в них цАМФ. Такие сведения были получены после множественных экспериментов на крысах. «Поломка» гена, отвечающего за ГПП-1, достоверно приводила к урежению ЧСС в покое, а также к увеличению диастолического давления в левых отделах сердца. Все это способствовало снижению сократимости миокарда.

Также было доказано, что воздействие GLP-1 уменьшает зону некроза при инфаркте миокарда. Такой эффект исчезал после введения в организм ингибиторов цАМФ – веществ, по действию противоположных работе ГПП-1.

Глюкагоноподобный пептид способствует увеличению поглощения глюкозы миокардиоцитами почти в 3 раза. Это достигается за счет синтеза N0 и перемещения GLUT-1. Также он приводит к снижению давления в левых отделах сердца. В естественных условиях пептид снижает сократимость сердечной мышцы и повышает чувствительность кардиомиоцитов к инсулину.

Получается, GLP-1 обладает массой физиологических эффектов, улучшающих состояние миокарда. В естественном состоянии организма ГПП-1 замедляет сократимость сердца, а при его повреждении повышает функциональный резерв миокарда. Это происходит за счет увеличения синтеза инсулина и повышение чувствительности рецепторов к нему. В опытах была доказана положительная роль инсулинотерапии в лечении больных инфарктом миокарда. Также не отрицается и прямой кардиопротекторный эффект, вне зависимости от концентрации инсулина в крови. Нельзя исключать участия в этих процессах и других веществ, по механизму действия схожих с ГПП-1. Так, например, был обнаружен GLP-1(9-36)-амид, который также снижает уровень сахара в плазме крови без дополнительного влияния на синтез инсулина и глюкагона.

Кстати, рецепторы к ГПП-1 были обнаружены даже в ткани легких, только пока не доказана их роль в работе органов дыхательной системы.

Также доказана роль протеина в профилактике возникновения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или Альцгеймера. Это является перспективным шагом в создании препаратов на их основе. GLP-1 рецепторы, локализованные в головном мозге, при соединении с ключевым центром пептида, повышают АД, ЧСС, а также активируют регуляторные нервные клетки параллельно с активацией всей сердечно-сосудистой системы.

Влияние на иммунитет и развитие воспалительных процессов

Современные исследования демонстрируют наличие рецепторов к ГПП-1 даже в органах иммунной системы: иммунных тканях, Т- и В-лимфоцитах и макрофагах человека. Возможно, глюкагоноподобный пептид принимает участие в регуляции и перемещении Т-лимфоцитов от локации к локации. Также есть данные о воздействии пептида на натуральные киллеры, преимущественно у лиц, страдающих сахарным диабетом II типа. Киллеры обладают многими иммунорегуляторными функциями – они участвуют в распознавании чужеродных антигенов, а после начинают синтезировать огромное количество цитокинов, участвующих в про- и противовоспалительных реакциях.

Инкретиновое влияние при СД II типа

У лиц, страдающих абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, наблюдается резкое снижение количества инкретинов в организме. Проще говоря, уменьшается синтез инсулина в ответ на пероральное употребление глюкозы, и сохраняется инсулиновый ответ при парентеральном ее введении.

Дефицит инкретинов приводит к нарушению выработки инсулина, и как следствию, изменению (в частности повышению) значений глюкозы в крови.

Когда ученые стали детально изучать возможные причины недостатка инкретинов, оказалось, что это связано с более низким синтезом GLP-1.

Кстати, в стадии латентного диабета также наблюдается заметное снижение выработки ГПП-1, правда, в меньшей степени, чем при активном СД.

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1

Для лечения избыточной массы тела и инсулиннезависимого сахарного диабета широко используются аналоги GLP-1. К ним относится лираглутид, албиглутид или дулаглутид.

При попадании в организм, действующий компонент вещества связывается с рецепторами к GLP-1, что приводит к повышению цАМФ. В результате наблюдается глюкозозависимая активация выработки инсулина, а также улучшается функция клеток островков Ларгенганса в поджелудочной железе. Одновременно с этим процессом формируется глюкозозависимое ингибирование синтеза глюкагона. Помимо прямого влияния на эндокринную функцию поджелудочной железы, лираглутид также замедляет переваривание пищи в желудке. Это приводит к замедлению поглощения глюкозы в кишечнике, и как следствие, уменьшению ее содержания в крови. Препарат применяется не только для лечения сахарного диабета, но также для борьбы с избыточным весом. Лираглутид заметно уменьшает аппетит и снижает выраженность жировых отложений.

Рецепторы в GLP-1 расположены преимущественно в нескольких областях головного мозга, принимающих участие в регуляции аппетита.

Такие данные изучались в работе О. Farr в 2016 году. Было проведено двойное слепое плацебо контролируемое исследование, в котором участвовал 21 пациент, страдающий сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела. На протяжении 17 дней часть испытуемых получала препарат в дозировке 1,8 мг, а остальные принимали плацебо. Далее изучали реакцию пациентов на особо вкусные блюда, представленные перед ними. В результате ученые пришли к выводу, что пациенты, принимавшие препарат, более равнодушно реагируют на еду, в сравнении с группой плацебо. Таким образом, было доказано, что аналоги ГПП-1 способны подавлять внимание к вкусной пище, уменьшать реакцию на ее привлекательный внешний вид, а также заметно подавлять активность пищевого поведения.

Препарат практически не влияет на опорожнение желудка. В исследовании 2013 года J. van Can и его помощники исследовали 47 пациентов, страдающих ожирением. Лишь в течение 1-го часа после приема лираглутида наблюдалось незначительное снижение перистальтики желудка. По истечении же 5 часов после приема таблетки тонус органов ЖКТ ничем не отличался от группы плацебо.

Также J. van Can доказал, что действие препарата на энергобаланс объясняется, прежде всего, уменьшением потребления энергии, а не ее высокими энергозатратами. Аналог ГПП-1 заметно снижает ощущение голода и дарит чувство быстрого насыщения при приеме пищи.

Достойная альтернатива пептидных агонистов ГПП-1 на российском рынке

Датская компания Vitual, хорошо зарекомендовавшая себя на российском рынке, выпускает натуральные цитомаксы – пептиды Хавинсона высокого качества (узнать подробнее можно на сайте https://vitual.ru/). Продукт производится с применением специальной технологии длительного экстрагирования. Это позволяет удалять лишние молекулы, имеющие в структуре более 20 аминокислотных остатков. На выходе получаются качественные пептиды, предназначенные для лечения и профилактики различных заболеваний, а также широко применяемые в косметологии. Пептидные биодобавки не обладают нежелательными побочными эффектами и не вызывают привыкания. В препаратах отсутствуют гормональные и канцерогенные вещества.

GASTRO 3 Plus. Уникальные протеины комплекса поддерживают систему пищеварения и предназначены для людей с заболеваниями желудка, печени, кишечника и поджелудочной железы;

Состав пептидного комплекса направлен на регуляцию основных процессов переваривания пищи, улучшение всасывания питательных веществ, а также более быстрое восстановление организма после перенесенных операций, заболеваний органов ЖКТ или пищевых отравлений.

Регулярный курсовой прием пептидного биорегулятора позволяет обеспечивать бесперебойную работу желудка и кишечника, а также предупреждать возникновение непрятных симптомов, связанных с пищеварением или приемом лекарственных средств.

Пептиды Хавинсона, составляющие основу БАД, не относятся к гормонам или ферментам. Они обладают хорошим регенерирующим действием, позволяющим быстро восстанавливать поврежденные ткани органов. За счет этого нормализуется активность и количество пищеварительных ферментов, а также восстанавливается метаболизм белков, углеводов и липидов.

Регулярный прием БАД способствует:

• Защите печени от внешних повреждений и токсичного влияния лекарственных средств;
• Нормализации рН желудка;
• Восстановлению работы поджелудочной железы;
• Восстановлению кишечной микрофлоры;
• Избавлению от запоров;
• Устранению клинических проявлений пищевой аллергии.

CARDIO 3 Plus. Уникальное сочетание 3-х полипептидов натурального происхождения, действие которых направлено на поддержание здоровья сердца и сосудов;

Протеиновый комплекс регулирует все обменные процессы в кардиомиоцитах и гепатоцитах, восстанавливает их жизненный резерв, а также помогает организму адаптироваться к неблагоприятным внешним условиям. Кроме того, уникальные протеины клеток печени, сосудов и сердца обладают мощной антиоксидантной активностью в отношении свободных форм кислорода.

Препарат регулирует процессы перекисного окисления липидов в клетках миокарда и в гепатоцитах. Это приводит к мощному антиоксидантному эффекту. Благодаря этим свойствам препарат рекомендуется в качестве последнего этапа восстановления сердечно-сосудистой системы после различных заболеваний.

В состав БАД входит 3 основных компонента:

Пептиды печени – избирательно влияют на гепатоциты, основные печеночные клетки. Они способствуют усиленной регенерации печеночных тканей, улучшают функцию органа, восстанавливают уровень печеночных ферментов, а также уменьшают воспалительный процесс.

Протеины сосудов точечно воздействуют на стенку сосудов, улучшают их функцию, снижают содержание липидов в крови, а также предупреждают образование внутрикожных кровоизлияний.

Протеины сердечной мышцы восстанавливают нормальную работу сердца. За счет этого миокард восстанавливается быстрее, повышается его сопротивляемость к ишемии, а также увеличивается толерантность к физическим нагрузкам.

Самой частой причиной патологии сердечно-сосудистой системы является недостаточное поступление кислорода к сердечно мышце. Это возникает вследствие несоответствия между потребностью миокарда в О2 и его реальной доставкой с током крови. В результате развиваются такие заболевания как ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда. Иногда наблюдается сужение коронарных артерий из-за холестериновых бляшек. Это затрудняет приток крови к сердечной мышце. Считается, что атеросклероз развивается только в зрелом возрасте, однако статистика последних лет отметила неуклонное прогрессирование патологии и ее частое появление уже в молодом возрасте. ИБС опасна, прежде всего, высоким риском возникновения инфаркта миокарда.

В ходе многочисленных исследований было доказано, что прием Кардио 3 Плюс позволяет снизить выраженность таких симптомов, как снижение работоспособности, кардиалгия, отеки. Кроме того, достоверно снижается частота стенокардитических приступов. Дополнительный прием пептидных комплексов позволяет уменьшить дозировку лекарств, классически назначаемых для лечения сердечных заболеваний.

Регулярный прием БАД позволяет:

• Восстановить стенки сосудов;
• Предупредить риск возникновения ИБС, нарушений ритма сердца и атеросклероза;
• Улучшить функцию миокарда;
• Нормализовать уровень холестерина в крови;
• Восстановить организм после инсультов и инфарктов;
• Увеличить толерантность к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды.

NEURO 3 Plus. Препарат, участвующий в регуляции деятельности центральной и периферической нервной системы. Применяется для улучшения памяти и внимания;

Уникальный БАД создан по технологии Хавинсона и направлен на улучшение мозговых функций, активизацию кровоснабжения в головном мозге, а также на улучшение реологии крови. Регулярный прием пептидного комплекса позволяет быстро запоминать новую информацию и повышает эмоциональную лабильность.

БАД содержит натуральные протеины мозга, сосудов и печени. В 1 капсуле содержится 3 вида разных белковых веществ, которые адресно воздействуют только на поврежденные клетки и быстро восстанавливают их. Кроме того, повышается их резистентность и продолжительность жизни.

Регулярный прием биологически активной добавки обеспечивает:

• Высокую стрессоустойчивость;
• Снижение симптомов клинической депрессии;
• Восстановление функций нервной системы;
• Нормализацию когнитивных функций головного мозга;
• Профилактику возникновения инсульта;
• Улучшение стенок сосудов;
• Профилактику возникновения дегенеративных заболеваний.